李峻岭教授、王军教授：MET异常肺癌诊疗百宝箱 直播回顾

　　为帮助MET基因异常等少见靶点NSCLC患者解决在治疗过程中的诸多困境，中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会携手与癌共舞论坛，特别推出“愈见新生”NSCLC少见靶点系列直播活动，旨在为肺癌患者及其家属搭建起一座获取精准、前沿且专业的医学科普知识桥梁，助力患者在抗癌之路上做出更科学、更合理的决策。

　　近年来，随着精准医学的发展，MET基因异常作为肺癌的关键驱动靶点，越来越受到临床关注。从早期识别、一线治疗选择，到耐药后的策略调整、脑转移的应对、并发症的管理，甚至营养支持和生活质量优化，每一个环节都需要科学决策、全程护航。在这篇文章中，小爱提炼了中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授和河北医科大学第四医院王军教授于7月16日在“实战锦囊——MET异常肺癌诊疗百宝箱”直播中的精华内容，为大家全方位解析MET异常肺癌的诊疗关键点。

　　李峻岭教授：绝大多数早期肺癌并无明显症状，因症状就诊的患者往往已非早期，病情多偏晚。不过，由于肺癌发病率较高，每年新增病例超百万，若出现呼吸道相关症状，仍建议及时就医排查。

　　较为常见的症状包括：持续性咳嗽，尤其是新发或加重且持续超过两周、经抗感染治疗无缓解的咳嗽，伴痰中带血或咳血；活动后气短等呼吸道症状；不明原因的体重下降、低热、乏力等全身症状。出现这些症状时，病情大概率已非早期。部分患者还可能出现胸痛，或因肿瘤压迫喉返神经导致声音嘶哑，以及杵状指等肺外表现——这可能是早期肺癌的信号，例如曾有患者因手指无法像往常一样伸入耳道，经呼吸科医生建议检查肺部，发现早期肺癌并成功手术。

　　对于长期吸烟、有肺癌家族史等高危人群，若出现上述症状，应尽早就医。诊断方面，推荐采用低剂量胸部CT扫描，其辐射剂量仅为常规CT的1/10至1/20，相当于人体一年接受的自然辐射剂量，安全性较高。由于肺是含气器官，低剂量CT可发现几毫米的微小肺结节。对疑似病例，需进一步做增强CT以明确淋巴结情况，或通过PET-CT评估病变代谢活性、范围及是否存在远处转移。实验室检查中，肿瘤标志物虽不具特异性，但可结合动态变化辅助判断，例如肺部有占位且NSE、ProGRP指标显著升高的重度吸烟男性，需警惕小细胞癌可能。

　　确诊需依靠病理检查，这是诊断的金标准，未经病理确诊则无法进行针对性治疗。中央型肺癌可通过支气管镜活检，周围型肺癌可在CT引导下穿刺，若出现区域淋巴结转移（如锁骨上淋巴结转移），也可对转移淋巴结进行穿刺活检。诊断时还需进行分期检查，包括脑核磁、骨扫描等。

　　特别提醒，高危人群即使无症状，也应每年进行低剂量CT筛查；出现可疑症状切勿自行用药，需尽快就医。早期发现并规范治疗，可显著提高治愈率，部分极早期患者术后无需后续治疗，仅需定期随访。

　　问：对于肺癌患者而言，哪些患者群体建议筛查MET异常？MET异常的患者，在年龄、吸烟史、病理类型等方面是否有一些特异性表现？

　　王军教授：MET基因异常在肺癌的发生发展中扮演着重要角色。从年龄来看，MET14跳突患者多为老年人，有数据显示其中位年龄为72岁，普遍在70岁以上。在吸烟史方面，MET14跳突患者与其他类型肺癌患者相比，吸烟比例较低，但也有不同研究认为这部分患者吸烟史更普遍，因此在吸烟相关表现上存在争议。

　　病理类型方面，MET14跳突在肺腺癌中的发生率约为3%，属于罕见突变靶点；在肺鳞癌中发生率更低，为1%-2%；而在肺肉瘤样癌患者群体中，发生率较高，可达13%-22%。我今天上午接诊的一位50多岁不吸烟女性患者，便是晚期肺肉瘤样癌，基因检测发现有MET14跳跃性突变。她就诊时以反复发热一个多月为主要症状，除右肺上叶有圆形病灶外，未发现其他可导致发烧的因素，属于以少见的癌性发热为首要症状的病例。

　　在非小细胞肺癌中，还存在MET扩增的情况。原发MET扩增指未经过其他治疗，通过基因筛查或免疫组化发现的初始扩增，发生率为 1%-5%。此外，在接受奥希替尼等常见第三代EGFR-TKI治疗后出现耐药的患者中，MET扩增比例会增加到15%-20%。在中国人群中，MET过表达率为17%-63%，而在肺腺癌中，这一比例高达65%。

　　基于上述特征，有共识推荐：针对所有晚期非小细胞肺癌，包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌，在诊断时都应常规进行MET14跳突检测；对于晚期初治及EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌患者，推荐进行MET基因扩增及蛋白过表达检测，以便及时发现MET异常，为后续精准治疗及靶向药物筛选提供依据。

　　问：针对不同MET异常类型，患者应该如何选择分子检测手段？针对这些不同的手段，怎样科学规划才能做到避免漏检？

　　李峻岭教授：不同类型的MET异常需对应不同的检测手段。对于MET14跳突这一被认为是驱动基因改变的类型，主要采用二代测序（NGS） *** 检测，也可使用RT-PCR，其特点是速度较快，但可能遗漏一些罕见靶点。MET扩增的检测，荧光原位杂交（FISH）是金标准，能清晰显示扩增情况。二代测序虽可计算拷贝数，但结果会受肿瘤异质性影响。蛋白过表达通常采用免疫组化（IHC）检测，不过需要标准化判读，还可结合荧光原位杂交进行确认。

　　需要说明的是，目前指南及专家共识中，MET14跳突被明确为驱动基因，而MET扩增、蛋白过表达也被视为MET异常的类型。为避免漏检，需采用多维度检测策略：优先使用组织样本进行检测；若组织样本获取困难或不足，可采用血液检测（即ctDNA），但血液检测在MET扩增方面的检出率较低；同时需结合多技术联合检测，例如用NGS加PCR验证跳跃突变，用免疫组化加FISH确认扩增；此外，还需依据临床场景进行动态监测，针对初治患者、耐药患者以及肉瘤样癌等特殊类型患者，调整检测策略，以确保全面覆盖。

　　王军教授：MET抑制剂主要分为Ⅰ型（含ⅠA和ⅠB）和Ⅱ型，从研发代数而言已发展至第三代，不同类型药物在作用机制和效果上存在差异。

　　ⅠA类药物以克唑替尼为代表，它是多激酶抑制剂，并非专门针对MET，还可作用于ALK、ROS1等靶点，药物选择性较低。因此，其对MET异常的抑制效果并非更佳，且易因MET基因的二次突变产生耐药；同时，该药物入脑率较低，不建议用于合并脑转移的患者。

　　ⅠB类属于高选择性TKI，包括卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼、谷美替尼等。这类药物能显著抑制MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，还可明显诱导肿瘤细胞凋亡。与ⅠA类相比，卡马替尼等IB型药物疗效相对更高，对脑转移的控制效果较好，是MET14跳突（尤其是合并脑转移）患者的首选药物，且目前药物已纳入医保，可惠及更多患者。

　　Ⅱ型药物以卡博替尼为代表，同样是多靶点抑制剂，对MET基因二次突变仍有一定抑 *** 用，在一定程度上可逆转Ⅰ型TKI因突变导致的耐药，但由于作用靶点多，副作用相对较多。

　　总体而言，ⅠB类高选择性TKI在临床疗效上表现突出，其客观缓解率（ORR）可达50%-70%以上。目前针对MET靶点的药物，可供患者选择的种类较多。

　　首先，疗效是首要考量。通常优先选择效果更优的药物，对于确诊为MET14跳突的肺癌患者，目前一线治疗的标准方案是以ⅠB类高选择性MET抑制剂为主，如卡马替尼等指南一级推荐的首选药物。从疗效数据来看，卡马替尼的有效率可达68%，疾病控制率达98%，无进展生存期可超过一年，整体表现较好。

　　其次，安全性与耐受性至关重要。需关注药物不良反应的严重程度及可控性，若不良反应可处理且患者能够耐受，才更适合长期使用。例如，卡马替尼的不良反应多为1-2级，外周水肿发生率较低，胃肠道反应可控，且对肝脏较为友好，即使是重度肝损患者也可使用。

　　再者，经济成本与可及性是实际选择中不可忽视的因素。目前包括卡马替尼在内的部分药物已纳入医保，能显著降低治疗成本，减轻长期用药的经济负担，更适合普通患者选择。

　　此外，药物使用的便捷性也需考虑。不同药物在服用时间上有差异，有的需空腹、有的需餐后或随餐服用，而卡马替尼等药物的服用与进食无关联，患者可自主选择，更便于长期坚持。

　　最后，还需结合患者个体情况，如高龄患者的身体耐受能力等，综合调整选择策略，以实现兼顾疗效、安全性与生活质量的精准治疗。

　　问：MET扩增与METex14跳跃突变的一线治疗策略是否存在差异？高拷贝数或低拷贝数扩增患者如何科学选择治疗方案？

　　王军教授：MET扩增与MET14跳跃突变的一线治疗策略存在显著差异。对于MET14跳跃突变患者，一线标准治疗为采用高选择性MET抑制剂单药治疗。而MET扩增患者的治疗情况更为复杂，需结合具体情况制定方案：

　　若为高拷贝数扩增（拷贝数≥5），可选择MET抑制剂单药或联合化疗。有数据显示，单药有效率约39%-40%，联合化疗后有效率可提升至50%以上。若为低拷贝数扩增，通常以化疗联合免疫治疗为基础，有时也会联合MET抑制剂，但客观缓解率相对较低，约35%-40%。

　　针对继发性扩增，常见于EGFR突变患者接受奥希替尼等药物治疗耐药后。若此时仍存在EGFR敏感突变位点，且伴有MET扩增，标准方案为继续使用奥希替尼并联合其他药物，例如联合卡马替尼后，有效率可达40%-50%，无进展生存期能达到5-7个月。

　　总体而言，MET14跳突对单药治疗较敏感；而MET扩增患者因原发与继发因素不同，且结合拷贝数高低，往往需要通过联合治疗提升疗效。这需要患者与医生详细沟通，在目前缺乏特别标准治疗的情况下，结合患者个体情况制定个体化治疗方案。

　　问：针对靶向治疗期间出现脑部缓慢进展的患者，局部治疗（放疗）的介入时机如何把握？针对不同的脑进展程度，如何调整治疗方案？

　　王军教授：靶向治疗期间出现脑部缓慢进展的MET异常肺癌患者，治疗方案需根据脑转移进展程度进行个体化调整：

　　若患者仅出现1-3个新发脑转移病灶，且无明显症状，可继续原有靶向治疗，但需密切观察，每2-3个月通过脑部核磁随访。这是因为部分药物（如卡马替尼）对颅脑的渗透性较好，临床研究显示其对脑转移的客观缓解率可达57%，缓解深度能维持半年，在密切监测下延迟放疗是可行的。若随访中发现病灶增大超过20% 或出现新病灶，且病灶数量仍较少（1-3个），也可考虑立体定向放射治疗。

　　对于脑转移病灶较多（4个及以上）的患者，既往多采用全脑放疗，而现在借助精准放射治疗技术可实现海马保护，使海马受照剂量降低70%左右（如全脑照射总量30Gy分10次进行时，约70%剂量可规避），能将对患者认知功能的影响控制在较低水平。

　　治疗方案调整还需结合全身情况：若颅外同时出现新病灶，需同步调整全身治疗方案；若无需更换靶向药物，放疗期间可继续使用，患者耐受性通常较好。放疗介入时机的核心是综合评估患者具体情况，包括病灶大小、有无典型临床症状及全身治疗效果。同时，需兼顾放疗疗效与毒副作用，在发挥放疗作用的同时，更大限度降低对正常组织的损伤。

　　之一，可考虑使用美金刚辅助治疗。美金刚虽主要用于治疗阿尔茨海默病，但目前国际上正开展全脑放疗联合美金刚与不联合美金刚的对比研究，整体数据尚未发表。从以往未进入Ⅲ期临床的研究来看，若患者能耐受美金刚，可尝试采用该药物辅助保护脑部功能。

　　第二，控制全脑放疗剂量并结合临床实际评估。全脑放疗剂量通常不高，多为每次3Gy、共照射10次。由于接受全脑放疗的患者多因脑转移已出现明显临床症状（如头疼、恶心、呕吐甚至喷射性呕吐等），放疗后多数患者的临床症状会得到改善，而非因放疗引发未来认知功能的严重改变。尽管短期内（最多评估至6个月）患者认知功能可能有所下降，但6个月后，随着侧支循环建立，多数患者的认知功能可在一定程度上恢复。

　　第三，结合放疗技术与患者个体情况调整方案。对于病灶数量在10个以内的患者，若对全脑放疗存在顾虑，可采用立体定向放疗针对转移灶照射，以减少对正常脑组织的影响。对于高龄患者，采用全脑放疗需更加个体化，需与患者及家属详细沟通治疗的利弊。

　　此外，选择具备良好技术条件的医院及专业团队也很重要。放射治疗对设备、医生、物理师等团队水平有较高要求，高水平的放疗能在保证疗效的同时，更好地保护正常组织，降低放射性坏死等副作用风险。尽管放射线无形，但专业医生会兼顾疗效与毒副作用控制，更大限度减少对脑部功能的影响。

　　问：很多患者在治疗过程中，经常会因为药物引发的胃肠道不良反应（如恶心、腹泻）而影响营养摄入，患者们应如何针对性设计营养支持方案？

　　王军教授：针对药物引发恶心、呕吐等胃肠道不良反应的患者，营养支持方案可从饮食调理、营养补充、并发症处理及辅助调理等方面设计：

　　在饮食调理上，建议采取少量多餐的方式，选择低 *** 性、清淡的软食。若出现腹泻，需避免高纤维素饮食及牛奶，但部分人或因乳糖不耐受可能加重腹泻，同时注意维持电解质平衡。

　　营养补充方面，应注重优质蛋白的摄入，如鱼肉、各类肉类等，也可口服营养补充剂。若因恶心、呕吐无法进食，首先考虑肠内营养；若肠内营养不可行，则需通过静脉给予高营养支持。

　　需特别注意，若恶心、呕吐持续超过24小时，可能引发电解质紊乱（如低钾血症、低钠等），这可能导致心血管系统异常，严重时甚至引发心跳骤停，因此需及时就医处理。

　　问：一名80余岁的男性患者，肺部CT提示出现肿瘤，但患者两年刚进行了心脏搭桥手术，又合并脑梗，所以进行穿刺的意愿并不强烈，纠结于是否进行针对性治疗。对此，您有哪些治疗建议？

　　李峻岭教授：从人群生存概率来看，80岁以上人群在无疾病影响的情况下，到80岁以上的比例约占整个人群的16%左右，而到90岁以上的概率则为个位数，这意味着高龄本身就伴随一定的生存时间限制。同时，患者存在心脏搭桥、脑梗等基础疾病，这些伴随疾病也可能对其生存产生影响。

　　但关键在于明确患者及家属的诉求，如果肺部肿瘤确为肺癌，它必然会不断生长，发展到一定程度可能产生局部压迫症状或出现远处转移，进而影响患者的生存质量和寿命。因此，若希望避免老人最终因肺癌离世，首要的还是要进行确诊。确诊之后，可根据病理类型、分期以及患者的一般状况，来制定适合的治疗方案。所以，至少应先为患者明确诊断，这是核心建议。

　　问：一名68岁MET14跳突男性患者，使用MET抑制剂3个月后出现三级下肢水肿，伴白蛋白降至28g/L，被迫停药。请问，更换MET抑制剂是否可能减轻水肿？如何平衡疗效和副作用？

　　李峻岭教授：MET抑制剂引发水肿是较常见的不良反应。针对水肿问题，若停药后水肿消退，可尝试减量服用原靶向药。通常而言，因不良反应调整靶向药剂量对疗效影响不大，但需以安全为首要考量。

　　其次，若减量或间断服用利尿药后，水肿仍未得到良好缓解，且原药物疗效尚可，可考虑换用同类中水肿不良反应相对较轻的MET抑制剂，如卡马替尼，这类药物外周水肿发生率较低。不过，同类药物间因疗效调整并不被鼓励，因不良反应可尝试进行替换。此外，在保证患者脏器功能安全的前提下，也可尝试中药利水方剂改善水肿，临床中部分患者和医生反馈此类 *** 有一定帮助。

　　总体而言，平衡疗效与副作用的核心在于，优先保障患者安全与生活质量，通过剂量调整、换药或辅助治疗等方式控制不良反应，同时尽量维持靶向治疗的疗效，具体方案需结合患者个体情况制定。

　　问：患者为MET扩增，使用MET抑制剂后出现二级转氨酶升高，停药恢复后复用再次超标。是否需永久停用MET抑制剂？换用肝毒性更低的MET抑制剂能否规避风险？

　　王军教授：从停药标准来看，二级肝功能损伤通常不构成停药指征，三级及以上才需考虑停药。MET抑制剂作为小分子靶点抑制剂，半衰期相对较短，停药后肝功能多可在数天至数周内一定程度恢复。

　　处理建议上，首先建议患者就诊消化内科，排查是否存在其他肝脏基础疾病，明确肝损伤是否由药物直接引起。若确为药物相关且无其他肝脏问题，可在继续使用MET抑制剂的同时联用保肝药物，只要疗效明确且肝损伤未进展至三级，可尝试维持治疗。

　　关于换药，不同MET抑制剂的肝毒性存在个体差异，部分患者对某类药物的耐受性可能更好。由于同类药物间一般不建议因疗效调整，但因不良反应（如肝毒性）可考虑换用肝毒性更低的MET抑制剂，这在一定程度上可能降低肝损伤风险。

　　问：患者为47岁女性，MET扩增，MET抑制剂治疗10个月后出现脑膜转移，引发头痛，脑脊液检出相同MET扩增。请问，是否有更强入脑的二代MET抑制剂临床试验？或是否需要联合鞘内化疗？

　　李峻岭教授：针对驱动基因改变的治疗药物，均可能出现耐药，因其并非细胞毒类药物，而是信号传导抑制剂。耐药机制主要分为两类：一是MET依赖型，即仍依赖原通路；二是非MET依赖型，即转向其他通路。

　　针对耐药的分层应对策略如下：若为MET依赖型耐药，可更换MET抑制剂（如将Ⅰ型换为Ⅱ型），也可考虑联合治疗；若存在旁路激活，可联合针对旁路靶点的抑制剂。此外，新型抑制剂在临床前研究中已展现出克服耐药的潜力；传统化疗、化疗联合免疫治疗的缓解率可达30%以上；抗体偶联药物（ADC）、双抗类药物（如埃万妥单抗）也在临床实践中探索应用，可与化疗或靶向药联合尝试。因此，临床上建议患者进行二次活检和基因检测，以制定个体化治疗方案。未来研究方向包括优化联合策略和开发新一代靶向药物，目前则需充分利用现有治疗手段。

　　关于脑膜转移，这是肺癌发展至较晚期阶段常见的问题。若出现脑膜转移，通常需进行脑脊液检查，并为患者植入Ommaya囊。若脑脊液中检出MET基因改变，除采用培美曲塞等药物进行鞘内注射外，还可联合能较好透过血脑屏障的药物，如埃万妥单抗，可与化疗或靶向药联合使用。

　　需要注意的是，这些治疗均建议在有经验的医生指导下进行，因相关药物可能引发输液反应、皮肤反应、血栓形成等不良反应，需提前做好预处理以降低风险，确保患者从治疗中获益。

　　问：患者为肺腺癌，EGFR19突变为主，合并ERBB2，无脑转移、骨转移，一线化疗两次后用埃克替尼一年，奥希替尼两年。此前因肺部进展进行穿刺，结果仍是以EGFR19突变为主（80％多），新增RET重排和MET扩增（GCN:4.0），请问下一步如何治疗？

　　李峻岭教授：该肺腺癌患者的情况处理起来稍显棘手。若患者一般情况较好，可优先考虑全身化疗，如采用培美曲塞联合卡铂及贝伐珠单抗方案。化疗通常建议进行4个周期，若患者耐受性极佳，部分医生可能延长至6个周期，但更倾向于4个周期后停用铂类药物，转为维持治疗。维持治疗阶段，若患者出现高血压、蛋白尿等情况，可停用贝伐珠单抗，仅用培美曲塞单药维持；临床中也有患者单纯使用贝伐单抗维持治疗超过5年，多数患者采用培美曲塞单药维持可达到1-2年，其主要不良反应为乏力，若病情稳定，可延长至每4周给药一次，以减轻不适。

　　若患者未来的身体状况允许，后续还可考虑联合治疗方案：一是联合MET抑制剂与RET抑制剂；二是直接联合多靶点激酶抑制剂（如卡博替尼），但此类药物目前在国内尚未上市，可作为参考选项。

　　问：患者为MET原发扩增（拷贝数3.7），采用化疗+卡马替尼，肿瘤明显缩小，后续一直服用卡马替尼（每天两粒）。请问，是否有必要联合化疗来延缓靶向药发生耐药？

　　王军教授：目前关于是否需联合化疗延缓靶向药耐药的研究并不多。从现有情况来看，患者处于一线治疗阶段，且靶向药物已显示出明确疗效，这种情况下继续单用卡马替尼即可，无需联合化疗。

　　在直播最后，李峻岭教授向直播间的患者及患者家属们表示感谢，并总结道：抗癌之路确实很漫长，患者们需要积极与医生配合寻求新的治疗手段，并更大限度地利用这些治疗手段，才能更好地提升自身生活质量。

　　王军教授总结道：希望医生的日常工作及持续科普能为患者就诊带来切实帮助。“健康中国2030”计划提出癌症五年生存率需达到46.6%，这一目标宏大，需要医生与患者团结共进，既要实现长期生存，也要保障良好的生活质量，让生命更加精彩。

　　主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。

　　关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以之一/通讯作者发表SCI论文70篇，累计影响因子245。